Des anticorps contre l'ostéopontine : un projet pour la SEP.
Des anticorps contre l’ostéopontine: un projet pour la SEP
6 décembre 2006
Dans la SEP, les rechutes sont précédées par une augmentation des taux sanguins et cérébraux d’ostéopontine, protéine aux multiples fonctions. Une équipe américaine a découvert, dans plusieurs modèles murins de SEP, qu’elle déclenche la rechute et la progression de la maladie cérébrale auto-immune, en favorisant la survie des cellules T activées. Les chercheurs essaient de développer des anticorps contre l’ostéopontine, dans l’espoir d’enrayer la progression de la maladie auto-immune.
La SEP, maladie auto-immune du système nerveux central caractérisée par la perte de myéline, évolue par poussées entrecoupées de rémissions. Au fil des rechutes récurrentes, le handicap chronique s’aggrave. Les mécanismes qui sous-tendent la réactivation de la maladie restent énigmatiques.
L’ostéopontine (aussi appelée gène 1 d’activation précoce des cellules T) est une protéine aux multiples fonctions, qui a été liée à de nombreux événements physiologiques et pathologiques, comme le remodelage osseux, le cancer et l’inflammation.
L’expression accrue de l’ostéopontine (Opn) au site pathologique dans plusieurs maladies auto-immunes, comme la SEP, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde et les maladies inflammatoires intestinales, a attiré l’attention sur son rôle dans la pathogénie auto-immune.
Cette hypothèse est étayée par l’étude d’un modèle animal de SEP, l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE). Les souris déficientes en Opn (knock-out en opn) qui ont l’EAE, présentent une maladie moins sévère, dont l’évolution ne montre ni exacerbation ni progression.
L’injection d’ostéopontine recombinante favorise l’exacerbation. «Nous avions d’abord démontré, en 2002, que les ARN messagers du gène ostéopontine étaient élevés dans le cerveau affecté de sclérose en plaques (“Science”)», explique au «Quotidien» le Dr Lawrence Steinman, de l’université de Stanford en Californie, qui a dirigé les nouveaux travaux publiés dans «Nature Immunology».
«Sur la base de ces résultats, des chercheurs néerlandais démontrèrent ensuite que les concentrations sanguines d’ostéopontine étaient élevées avant et pendant des récidives de la SEP chez les patients.»
L’équipe du Dr Steinman, dans un nouveau travail, a exploré l’effet de l’injection d’Opn recombinante (Opnr) dans trois modèles différents de SEP, y compris le modèle d’EAE multifocal, progressif et récidivant.
Afin de voir si l’Opn peut effectivement exacerber la paralysie, les chercheurs ont pris des souris EAE (Opn-KO, et Opn-sauvages) au début de leur première rémission spontanée, et leur ont injecté quotidiennement, par voie I.V., de l’Opnr. Leurs résultats ont indiqué que l’Opn inhibe spontanément la rémission et favorise directement l’exacerbation et la progression de la maladie.
«Nous montrons que l’ostéopontine, lorsqu’elle est injectée chez la souris, est capable de déclencher des récidives, de favoriser l’aggravation de la paralysie et d’induire des déficits neurologiques comme la cécité.»
Les cellules tueuses ne meurent plus et attaquent encore et encore. «L’Opn agit en empêchant les cellules immunes de mourir, une fois que celles-ci ont causé l’attaque initiale. Habituellement, après avoir induit une attaque, la cellule immune meurt, tout comme l’abeille meurt après avoir planté son dard. En présence d’ostéopontine dans le sang et le cerveau, les cellules immunes tueuses ne meurent plus et attaquent encore et encore», explique-t-il.
Les chercheurs montrent que l’Opn favorise la survie des cellules T activées, en inhibant le facteur de transcription Foxo3a, en activant le facteur de transcription NF-kappaB (à travers l’induction de la phosphorylation de la kinase IKKbêta) et en altérant l’expression des protéines proapoptotiques Bim, Bak et Bax.
Hur, Steinman et coll. concluent que, «collectivement, ces mécanismes suppriment la mort des cellulesT qui sont réactives vis-à-vis de la myéline, ce qui établit le lien entre l’Opn, les rechutes et la progression insidieuse qui caractérisent la SEP».
«Dès lors, l’inhibition de l’ostéopontine pourrait peut-être prévenir les récidives de la sclérose en plaques», fait entrevoir au « Quotidien » le Dr Steinman.
«Nous développons donc actuellement des anticorps dirigés contre l’ostéopontine, afin de traiter les rechutes de SEP», confie-t-il. Cette étude, remarquent les chercheurs, «pourrait fournir de nouveaux éclaircissements sur la régulation de la viabilité des cellulesT, puisqu’elle étaye l’idée d’une couche supplémentaire de protection au sein du système immunitaire, afin d’atténuer les attaques auto-immunes».
Dr Véronique NGUYEN (Source Le Quotidien du Médecin 6/12/2006)
Posté le: 15 décembre 2006
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